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Jul 27, 2023

TDP

Neurodégénérescence moléculaire volume 18, Numéro d'article : 57 (2023) Citer cet article 1281 Accès à 26 détails de Altmetric Metrics Les inclusions de la protéine de liaison à l'ADN TAR de 43 kDa (TDP-43) ont été désignées

Neurodégénérescence moléculaire volume 18, Numéro d'article : 57 (2023) Citer cet article

1281 Accès

26 Altmétrique

Détails des métriques

Les inclusions de la protéine de liaison à l'ADN TAR de 43 kDa (TDP-43) ont été désignées encéphalopathie TDP-43 liée à l'âge (LATE) à prédominance limbique, avec ou sans cooccurrence de la maladie d'Alzheimer (MA). Environ 30 à 70 % des cas de MA présentent une protéinopathie TDP-43 (AD-TDP) et une maladie plus grave que les patients atteints de MA sans pathologie TDP-43. Cependant, on ne sait toujours pas dans quelle mesure le dysfonctionnement du TDP-43 est impliqué dans la pathogenèse de la MA.

Pour déterminer si le dysfonctionnement du TDP-43 est une caractéristique importante dans les cas d'AD-TDP, nous avons évalué si les exons cryptiques non conservés, qui servent de marqueur du dysfonctionnement du TDP-43 dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD- TDP), s’accumulent dans les cerveaux AD-TDP. Nous avons évalué une cohorte de 192 cerveaux post-mortem provenant de trois régions cérébrales différentes : l'amygdale, l'hippocampe et le cortex frontal. Après l’extraction de l’ARN et des protéines, des qRT-PCR et des tests immunologiques ont été réalisés pour quantifier l’accumulation de cibles d’ARN cryptiques et la pathologie du TDP-43 phosphorylé, respectivement.

Nous avons détecté l'accumulation d'ARN cryptiques ou skiptiques mal épissés de STMN2, KCNQ2, UNC13A, CAMK2B et SYT7 dans l'amygdale et l'hippocampe des cas AD-TDP. La distribution topographique de l'accumulation d'ARN cryptique imitait celle du TDP-43 phosphorylé, quelle que soit la classification du sous-type de TDP-43. De plus, les ARN cryptiques discriminaient efficacement les cas AD-TDP des contrôles.

Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que les ARN cryptiques pourraient représenter une nouvelle cible thérapeutique et diagnostique intéressante dans la MA, et que les méthodes visant à détecter et à mesurer ces espèces dans les biofluides des patients pourraient être utilisées comme un outil fiable pour évaluer la pathologie du TDP-43 dans la MA. Nos travaux soulèvent également la possibilité que le dysfonctionnement de TDP-43 et les modifications associées dans l'épissage cryptique pourraient représenter un mécanisme moléculaire commun partagé entre AD-TDP et FTLD-TDP.

La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence dans le monde, présentant un début insidieux avec une progression progressive de la perte de mémoire et du déclin cognitif. Les mécanismes neuropathologiques de la MA sont liés à des anomalies des protéines β-amyloïde et tau, qui s'agrègent respectivement en plaques neuritiques et en dégénérescences neurofibrillaires (NFT) [1]. Environ 30 à 70 % des patients atteints de MA sont également affectés par une protéinopathie de 43 kDa (TDP-43) liant l'ADN TAR [2,3,4,5,6,7,8]. En fait, la pathologie TDP-43 peut être trouvée dans les cerveaux vieillissants, appelée encéphalopathie TDP-43 liée à l'âge (LATE) à prédominance limbique, et peut être concomitante à des changements neuropathologiques de la MA (9, 10, 11). TDP-43 est une protéine de liaison à l'ARN fortement liée à la majorité des cas de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et à environ 50 % des cas de dégénérescence lobaire frontotemporale (FTLD-TDP) (12, 13). Les cas de MA affectés par la protéinopathie TDP-43 (AD-TDP) présentent une plus grande gravité de la maladie, caractérisée par une moins bonne mémoire et une plus grande atrophie de l'hippocampe, par rapport aux patients atteints de MA sans pathologie TDP-43 [14,15,16]. Actuellement, il existe un manque de compréhension du ou des mécanismes sous-jacents à la neurodégénérescence associée au TDP-43 dans la pathogenèse de la MA.

TDP-43 est une protéine nucléaire jouant un rôle dans le maintien de l'homéostasie de l'ARN (17, 18, 19). Dans les protéinopathies TDP-43, le TDP-43 devient insoluble et s'agrège dans le noyau ou se localise mal dans le cytoplasme et y forme des inclusions, conduisant finalement à une perte de sa fonction nucléaire (12, 13, 20). Le modèle moléculaire du dépôt de TDP-43 a été utilisé pour établir un schéma de stade pour AD-TDP [21, 22, 23] : l'amygdale est affectée dans les premiers stades, suivis d'une progression vers les régions de l'hippocampe. Dans les cas les plus graves et les plus avancés, des inclusions de TDP-43 peuvent également être détectées dans le cortex frontal. En revanche, dans les cas FTLD-TDP, les inclusions positives pour TDP-43 sont initialement détectées dans l'amygdale, mais progressent à travers le cortex frontal médial, l'hippocampe et, aux stades ultérieurs, se propagent vers le cortex moteur, la moelle épinière et le lobe occipital (24). . De plus, le dépôt du modèle histopathologique du TDP-43 est hétérogène et a été utilisé pour classer les cas de TDP-43 en différents sous-types. Dans environ 54 % des cas d'AD-TDP, les inclusions de TDP-43 ressemblent aux agrégats décrits dans les cas de FTLD-TDP de type A, qui sont caractérisés par des inclusions neuronales cytoplasmiques et intranucléaires, des neurites dystrophiques et sont plus largement distribués (AD-TDP de type α ) [25, 26]. Dans les 46 % restants des cas AD-TDP, les inclusions de TDP-43 sont accompagnées de TDP-43 associé aux NFT, appelés AD-TDP de type β [25, 26]. Néanmoins, bien que AD-TDP et FTLD-TDP soient classés selon des présentations neuropathologiques et cliniques distinctes, le dysfonctionnement de TDP-43 dans les deux troubles suggère qu'ils ont un mécanisme moléculaire commun.